WIR

Wer wir sind

Wir, das Team der IB-Cancer Research, verstehen uns als Wissenschaftler, deren Streben nach Erkenntnis durch Neugier, Kreativität und Offenheit gekennzeichnet ist. Wir sind bestrebt nicht alte Pfade, vorgegebenen Meinungen und somit bekannten Mustern zu folgen, sondern sind der Meinung, dass hochkomplexe Erkrankungen, wie die Krebskrankheit, immer wieder aus der Distanz betrachtet und bewertet werden müssen. Diese Bewertung kann nur eine fächerübergreifende Bewertung sein, welche die Medizin, Biologie, Biochemie, Chemie, Biophysik und Physik umfasst.

UNSERE ARBEIT

Warum wir das Dogma der somatischen Mutationstheorie in Frage stellen

Einführung

Zellen sind thermodynamisch offene, selbstorganisierende komplexe Systeme, die sich weit vom thermodynamischen Gleichgewicht befinden. Sie sind durch eine Vielzahl von Prozessen bestrebt einen Gleichgewichtszustand mit hoher Ordnung zu wahren. Diesen erhalten die Zellen aufrecht in dem sie Energie verbrauchen und im Gegenzug Wärme erzeugen und Abbauprodukte (Entropie) abgeben. Die vorherrschende wissenschaftliche Lehrmeinung postuliert, dass zur Aufrechterhaltung dieses hohen Ordnungszustands das Genom und somit letzten Endes die DNA die zentrale Rolle spielen. Aufgrund dieser Annahme fokussiert sich die molekular-onkologische Forschung darauf, dass bestimmte genetische Veränderungen allein für die Initiation und Progression von Krebs verantwortlich sind. Im Gegensatz dazu glauben wir, dass die Komplexität aller in einer Zelle ablaufenden Reaktionen nicht einzig durch eine Größe, also durch das Genom, kontrolliert wird. Aus unserer Sicht müssen bei der Initiation und Umwandlung einer gesunden Zelle in eine Krebszelle ebenso nicht-genetische zelluläre Veränderungen gleichberechtigt berücksichtigt werden.

Was ist die Ursache von Krebs?

Diese Frage stellen sich Ärzte und Wissenschaftler seit Jahrhunderten. Den ersten ernst zu nehmenden Ansatz postulierte Rudolf Virchow im Jahr 1858, als er körpereigene Zellen für diese Krankheit verantwortlich machte. Im Jahre 1914 schlug Theodor Boveri vor, dass eine gestörte Verteilung von Chromosomen, also den Trägern der Erbinformation, Krebs verursacht. Die heute dominierende Theorie zur Entstehung der Krebskrankheit geht auf die Entdeckung der ersten Onkogene („Krebsgene“) im Jahr 1975 zurück. Obwohl zu diesem Zeitpunkt weitere Ursachen diskutiert wurden, hat sich die somatische Mutationstheorie (SMT) zur vorherrschenden Theorie entwickelt, auf der moderne Krebstherapien basieren.

Dennoch fehlt bis heute der experimentelle Beweis, dass sie die alleinige Ursache für die Krebskrankheit ist. Daher entwickelten einige Wissenschaftler Alternativen zur SMT, die bis heute nicht bewiesen sind. Eine Zusammenfassung und Argumente für und gegen einige diese Theorien finden Sie hier.

HYPOTHESE

Hypothese

Im Gegensatz zur vorherrschenden Meinung, die sich an dem Zentralen Dogma der Molekularbiologie orientiert, betrachten wir Zellen als komplexe, durch Selbstorganisation bestimmte Systeme. Diese Selbstorganisation wird nicht von Genen allein geregelt, sondern von vielen intra- und extrazellulären Größen beeinflusst. Diese sind biologischer, chemischer und physikalischer Natur.

Selbstorganisierende Systeme sind in der Natur die Regel, nicht die Ausnahme.

Durch die Forschung der vergangenen 20 Jahre wurde deutlich, dass das Zentrale Dogma der Molekularbiologie weit komplexer ist als ursprünglich angenommen. Wir gehen davon aus, dass die sehr hohe Zahl an intrazellulären Prozessen nicht allein durch Genexpression reguliert werden kann. Es ist wahrscheinlicher, dass die verschiedenen intrazellulären Moleküle in unterschiedlichster Weise miteinander wechselwirken und sich unter Verbrauch von Energie Ordnung, oder den Gesetzen der Thermodynamik folgend, ein Gleichgewichte etabliert. Unter Ordnung verstehen wir in diesem Zusammenhang alle aktiven Abläufe, welche die „Lebensprozesse“ der Zelle unter Verbrauch von Energie aufrechterhalten (u.a. Strukturaufbau und -abbau, Signaltransduktion, Replikation). Das Streben nach dem thermodynamischen Gleichgewicht wirkt dem entgegen und die Zelle kann ihm nur entgehen, wenn immer ausreichend Energie zur Verfügung steht.

Unsere Hypothese betrachtet die Zelle als ein System, in dem intrazelluläre Moleküle ständig miteinander wechselwirken. Daraus folgt, dass Signalkaskaden keine Abfolge von Reaktionen sind, die einem vorgegebenen Weg folgen, sondern von Wahrscheinlichkeiten abhängen. Sie sind keinem gerichteten Prozess unterworfen, sondern unterliegen zufälligen Ereignissen und sind abhängig von der Wahrscheinlichkeit, mit der ein Molekül auf einen Reaktionspartner trifft. Wie häufig eine Reaktion stattfindet, ist abhängig vom Vorhandensein von Energie und ausreichend hoher Konzentration der Reaktionspartner. Hinzu kommt, dass solche Reaktionen in einem optimalen Milieu stattfinden müssen (z.B. abhängig von pH-Wert, Temperatur, Elektrolytkonzentration und -zusammensetzung).

Die Zelle ist eine durch komplexe Selbstorganisationsprozesse entstandene emergente Struktur mit neuen Eigenschaften.

Wir gehen davon aus, dass alle von Hanahan und Weinberg[1] formulierten Kennzeichen von Krebs auch durch Störungen des oben beschriebenen Gleichgewichts hervorgerufen werden können, ohne das mutierte Gene unmittelbar involviert sind, siehe unten. Wir schließen die Beteiligung der Gene nicht aus, sie aber als alleinige Ursache von Krebsleiden und anderer Erkrankungen zu betrachten, halten wir für nicht ausreichend.

Die Einflüsse, die im Körper auf eine Zelle einwirken können, sind sehr unterschiedlich und ihre Zahl ist groß. Zur besseren Veranschaulichung haben wir sie daher auf vier zentrale reduziert:

Information

Die DNA und RNA dienen der Speicherung bzw. dem Transfer von Informationen. Werden diese Informationen durch eine Mutation verändert, ändert sich der Informationsgehalt, mit den entsprechenden Konsequenzen für die daraus resultierenden Proteine und Prozesse. Diese Einflussgröße folgt dem Zentralen Dogma der Molekularbiologie und wird von uns nicht angezweifelt. Wir gehen jedoch davon aus, dass diese Form der Veränderung nicht ausschließlich für die Initiation von Krebszellen verantwortlich gemacht werden kann.

Energie

Aus unserer Sicht ist der Verlust von Energie problematisch. In einem komplexen System, wie der Zelle, kann dies zwar bis zu einem gewissen Grad kompensiert werden, aber es kann durchaus auch dazu führen, dass es zu Veränderungen kommt, die nicht mehr umkehrbar sind. Ein Reaktionsablauf würde z.B. an dieser Stelle irreversibel „umgewandelt“. Das Auftreten solcher irreversiblen Verschiebungen kann in weniger relevanten oder aber in hochrelevanten Bereichen der Zelle auftreten. Im ersten Fall wäre es denkbar, dass die betroffene Zelle sich langsam pathologisch verändert, weil zwar nicht jede Veränderung für sich genommen, aber die Anhäufung von „kleinen“ Veränderungen im Laufe des Lebens einen „großen“ irreversiblen Umbruch einleiten können. Im zweiten Fall geschieht dies unmittelbar. Eine dieser möglichen pathologischen Veränderungen entspricht der Umwandlung einer gesunden Zelle in eine Tumorzelle.

Intra- bzw. extrazelluläres Milieu/Materie

Wir gehen davon aus, dass die intrazelluläre Zusammensetzung und das extrazelluläre Milieu einen mittelbaren bzw. unmittelbaren Einfluss auf Zellfunktionen haben. Diese können eine langsame oder eine akute Veränderung hervorrufen, die im ungünstigsten Fall irreversibel ist. Die Konsequenzen entsprechen denen, die wir bereits im vorangegangenen Absatz Energie dargelegt haben. Ursachen für solche Veränderungen könnten sein: Starke pH-Wert-Abweichungen, entzündliche Prozesse, Hypämie mit der Folge einer Hypoxie und der gestörten Zufuhr von Nährstoffen bzw. dem gestörten Abtransport von Abbauprodukten. Hierbei können auch körperfremde Stoffe, wie z.B. Toxine, Einfluss haben.

Zellmechanik

Die Zellmechanik ist von entscheidender Bedeutung für die Zelle und wird durch die Verankerung im Zellverband bestimmt. Im Falle einer Epithelzelle bestimmt die Aufhängung ihre distale und proximale Ausrichtung. Darüber hinaus dienen Zellkontakte als Ausgangspunkte für verschiedene Polymere des Zytoskeletts (z.B.: Aktin, Keratin, Desmin) oder können als offene, direkte Verbindung zwischen dem Zytoplasma benachbarter Zellen fungieren (Gap-Junctions). Wird dieses System gestört hat dies Konsequenzen auf die Zellphysiologie, die erst wieder „normal“ wird, wenn die ursprüngliche Fixierung wiederhergestellt ist. Es ist daher in diesem Zusammenhang für uns interessant, dass Tumorzellen immer einen fehlerhaften Kontakt zu umliegenden Zellen aufweisen.

[1] Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Douglas Hanahan and Robert A. Weinberg, Cell, Vol.144, 5, 2011